Gomes S.E., Pereira D.M., Simões A.E.S., Castro R.E., Borralho P.M., Rodrigues C.P.M.
Instituto de Investigação do medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa
Pereira D. M., Gomes S. E., Simões A. E. S., Castro R. E., Borralho P. M., Rodrigues C. M. P.
Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa
INTRODUÇÃO: As células estaminais cancerígenas são reconhecidas como o reservatório de células responsável pelos processos de desenvolvimento tumoral, metastização e resistência à terapia. Demonstrámos recentemente que a ERK5 se encontra sobre-expressa em tumores do cólon, correlacionando-se com a progressão da doença, e que a inibição desta cinase promove as propriedades antitumorais do 5-fluorouracilo, em tumores xenografos de cancro do cólon. No presente estudo pretendemos avaliar a contribuição da via MEK5/ERK5 na regulação das propriedades das células estaminais de cancro do cólon.
MÉTODOS: O efeito da inibição da via MEK5/ERK5 foi avaliado em células de cancro do cólon HCT116, HT29, SW480 e SW620 propagadas durante três gerações em condições específicas para formação de esferas. O número de esferas e de células por esfera foi determinado a cada geração. Por fim, os níveis de expressão de CD44/CD133 e de atividade de ALDH1 foram avaliados por citometria de fluxo.
RESULTADOS: Os nossos resultados demonstram que, quando comparadas com culturas aderentes, as esferas enriquecidas em células de cancro do cólon tipo estaminal apresentam níveis aumentados de fosforilação de MEK5 e ERK5. Em contrapartida, a inibição de ERK5, utilizando o inibidor XMD8-92, reduziu o número e o tamanho de esferas formadas por células HCT116, HT29, SW480 e SW620, ao longo de três gerações (p<0.05). Mais ainda, a inibição de ERK5 utilizando a forma dominante negativa de MEK5 reduziu a capacidade de formação de esferas em células HCT116, quando comparadas com os respetivos controlos (p<0.05). Por fim, a inibição de ERK5 reduziu significativamente a proporção de células CD44/C133 positivas, assim como a percentagem de células com atividade elevada de ALDH1 (p<0.05).
CONCLUSÕES: Os nossos resultados sugerem que a inibição específica da via MEK5/ERK5 pode ser uma estratégia promissora na regulação das propriedades das células estaminais de cancro do cólon, com potencial aplicabilidade terapêutica.
Financiamento FCT (UID/DTP/04138/2013, SFRH/BD/96517/2013, SFRH/BD/88619/2012)
Palmela C., Fonseca C., Faria R., Baptista R.B., Ribeiro S., Cravo M., Ferreira A.O.
Hospital Beatriz Ângelo, Loures
Francisco I1, Magalhães A1, Filipe B1, Claro I2,3, Lage P2,3, Ferreira S2,3, Rosa I2,3, Rodrigues P2, Chaves P4, Dias Pereira A3, Albuquerque C1
1 – Unidade de Investigação de Patobiologia Molecular; 2 - Clínica de Risco Familiar; 3 - Serviço de Gastrenterologia; 4 – Serviço de Anatomia Patológica – Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, EPE – Portugal
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