Gomes S.E., Pereira D.M., Simões A.E.S., Castro R.E., Borralho P.M., Rodrigues C.P.M.
Instituto de Investigação do medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa
Pereira D. M., Gomes S. E., Simões A. E. S., Castro R. E., Borralho P. M., Rodrigues C. M. P.
Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa
Palmela C., Fonseca C., Faria R., Baptista R.B., Ribeiro S., Cravo M., Ferreira A.O.
Hospital Beatriz Ângelo, Loures
Francisco I1, Magalhães A1, Filipe B1, Claro I2,3, Lage P2,3, Ferreira S2,3, Rosa I2,3, Rodrigues P2, Chaves P4, Dias Pereira A3, Albuquerque C1
1 – Unidade de Investigação de Patobiologia Molecular; 2 - Clínica de Risco Familiar; 3 - Serviço de Gastrenterologia; 4 – Serviço de Anatomia Patológica – Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, EPE – Portugal
INTRODUÇÃO: O cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX) define-se pela presença de critérios de Amesterdão; tumores microssatélites estáveis e ausência de mutações germinais nos genes de reparação do DNA tipo mismatch (MMR). Previamente identificámos duas entidades moleculares em tumores de 15 famílias FCCTX: uma (n=10) com frequente perda de heterozigotia em genes supressores tumorais (TSG+) e outra (n=5) sem esta característica. Nos tumores TSG+, 7 apresentavam mutações somáticas no APC/KRAS e metilação nos genes MGMT/MMR; nos restantes, estas alterações eram raras.
OBJECTIVO: Caracterizar estes subgrupos, a nível germinal, analisando 94 genes associados a risco para cancro.
MÉTODOS: Realizou-se sequenciação de nova geração, Trusight Cancer panel, nos 15 indivíduos índex previamente estudados. Analisaram-se grandes delecções em todos os genes associados a sindromas hereditários de cancro colorectal, por MLPA. As variantes provavelmente patogénicas confirmaram-se por sequenciação de Sanger e a análise de segregação efetuou-se sempre que possível.
RESULTADOS e DISCUSSÃO: 7/15 famílias, todas TSG+, apresentavam uma ou mais mutações provavelmente patogénicas em genes envolvidos na reparação de quebras dupla-cadeia (DSB) no DNA, causadas por stress genotóxico, nomeadamente nos sistemas de reparação por recombinação homóloga (HR). Em 6/7 famílias os tumores apresentavam frequentemente mutações somáticas no KRAS e/ou metilação nos genes MGMT/MMR. Em duas destas famílias, identificou-se ainda mutação missense provavelmente patogénica no BMPR1A e deleção dos exões 5-8 no SMAD4, respectivamente. Os efeitos genotóxicos dos agentes alquilantes, se não forem reparados pelo MGMT ou MMR, originam DSB no DNA. Estas, juntamente com defeitos nos sistemas de reparação HR, originam frequentes alterações cromossómicas/instabilidade genómica, o que é consistente com a assinatura molecular identificada nos tumores TSG+. Assim, mutações germinais nos genes de reparação HR podem contribuir para aumento de risco de tumores num subgrupo de famílias FCCTX com tumores TSG+, portadores de mutações no KRAS e/ou metilação nos MGMT/MMR.
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